在全球范围内，癌症的发病率呈现出显著的地理差异，特别是在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）——肾癌的一种常见类型中，这种差异引发了对未知环境或生活方式因素影响的探索。
最近，《Nature》杂志上发表的一项研究中，国际多个研究机构的科学家们利用大规模的基因组测序技术，对来自不同地区的例ccRCC患者的基因组进行了研究，以揭示不同地区之间罹患肾癌的致突变因素有何不同。
对大多数癌症类型的数千个癌症基因组序列的分析已经建立了一套参考突变特征，包括71个单核苷酸替换（SBS）或双核苷酸替换（DBS）特征，以及18个小的插入和缺失（indel或ID）特征。已经为47个SBS和DBS特征以及9个indel特征提出了可能的病因。
02全球范围内ccRCC的发病率存在显著的地理差异，部分国家如捷克共和国和立陶宛的发病率尤其高。虽然肥胖、高血压和烟草吸烟是已知的风险因素，但它们并不能完全解释这一地理变异性。因此，研究者通过分析不同国家患者肾癌基因组的突变模式来推断潜在的致癌暴露。
研究基于来自11个国家的例ccRCC患者的全基因组序列数据，发现各国间ccRCC的体细胞突变模式具有显著的地理差异。例如，在罗马尼亚、塞尔维亚和泰国，多数病例具有与马兜铃酸相关的突变特征，而在日本则发现了一种未知原因的突变特征。此外，烟草吸烟相关的已知突变特征与烟草消费相关，但研究未在肥胖或高血压患者中发现相关联的突变签名。
肾癌细胞基因组中致突变暴露的地理变异
具体来说，SBS12在日本肾细胞癌（ccRCC）患者中出现的比例为72%，在非日本患者中为2%。与马兜铃酸在ccRCC中引起的突变负荷相比，SBS12贡献了适度的突变负荷。SBS12主要由TC替换组成，并且在蛋白质编码基因的转录链上表现出强烈的转录链偏好性，即在转录链上的TC突变比非转录链上的多。转录链偏好性通常是由于转录偶联的核苷酸切除修复作用于由外源性致突变暴露（如烟草烟雾化学物质、紫外线、马兜铃酸和黄曲霉素）引起的大体积DNA加合物所致。
对现有数据集的额外分析显示，与其他国家相比，日本肝细胞癌中SBS12的富集程度很高。这些结果表明，导致SBS12突变进入肾脏和肝脏癌症的暴露在日本很常见，在本研究中包括的其他十个国家中很少见。
0这些发现对于公共卫生干预策略和癌症预防具有重要意义。
识别能够引发ccRCC的潜在致癌物质将有助于开发更有效的预防措施，并可能揭示新的癌症治疗靶点。此外，这些发现还对理解肾癌的病因和发展机制提供了新见解。
参考Senkin,S.,Moody,S.,Díaz-Gay,M.etal.Geographicvariationofmutagenicexposuresinkidneycancergenomes.Nature().
